Генетични нарушения, водещи до безплодие при хора

Най-известни мутации водят до липса или закъснение на пубертета, а оттам и безплодие. Но с лекар за безплодие лекува хора, които имат сексуално развитие е нормално. Скрининг за повечето от мутациите, които водят до безплодие, практически смисъл сега няма значение. Някои случаи обаче заслужават специално внимание, тъй като често се срещат в ежедневната практика.

Двустранна аплазия на семепровода

Двустранно аплазия на семепровод присъства в 1-2% от безплодни мъже. Според повечето от данните в 75% от случаите са открити където генни мутации CF резултат на кистозна фиброза. Основният риск в такива случаи - възможността за раждане на дете с муковисцидоза. Трябва да се провери за наличие на мутации на двамата партньори, а след това задръжте подходящо консултиране. Ако и двамата партньори са носители на кистозна фиброза, рискувате детето достигне 25% (в зависимост от естеството на мутацията). Дори ако един човек е намерил само една мутация, водеща до кистозна фиброза, и носител на жената не е, то е по-добре да играят на сигурно и да изпрати няколко да се консултирате с генетик. Приблизително 20% от двустранно аплазия на семепровод се придружава от развитие дефекти бъбреците и в едно проучване, тези пациенти не показват мутации в резултат на кистозна фиброза (въпреки че броят на анализирания мутацията беше малка).

Трябва да се подчертае, че целта на проучването е да се открие муковисцидоза, а не аплазия. Комбинации от мутации, предизвикващи аплазия семепровода, разнообразни и сложни, което го прави трудно консултиране при това заболяване. Първите изследвания на генетиката на двустранно аплазия на семепровода, имаше не един човек хомозиготни за мутация AF508, най-често от мутации в гена на CF, която е класическа форма на кистозна фиброза се среща в 60-70% от случаите. Приблизително 20% от пациентите са само две мутации в CF ген характеристика на кистозна фиброза на, - в много случаи missensmutatsii (комбинация от двата алела, което води до леко кистозна фиброза, или един алел причинява лека форма на болестта, и един - тежка). Също намерено полиморфизъм в интрон 8, където броят на различните алели в тимин е 5, 7 или 9. В присъствието на алел 5Т време транскрипция отстраняват екзон 9, и иРНК и протеин в бъдеще и съкратен. Най-често генотип с двустранно аплазия на семепровод (около 30%) - комбинация от алели носещи мутация причинява кистозна фиброза, и 5Т алел.

Мутация R117H включени в проверката на тегло, тъй като неговата комбинация с други по-тежки мутации в гена CF може да предизвика кистозна фиброза. Когато R117H откриване на мутация поведение получен тест за наличие на полиморфизми 5t / 7Т / 9у. При откриване на алел 5Т трябва да определи дали тя е на една хромозома R117H (т. Е. цис) или различни (транс). 5T алел в "позиция по отношение на R117N причинява кистозна фиброза, и ако една жена също е носител на един от алелите, които причиняват заболяването, рискът от муковисцидоза в едно дете е 25%. Сложността на генетиката на муковисцидоза е очевидно, ако се вгледате в разнообразието на фенотипа в хомозиготни за 5т алел. Наличието на алел 5Т намалява стабилността на иРНК, и е известно, че пациенти с немодифициран ниво иРНК на 1-3% от нормата, кистозна фиброза развива в класическа форма. Когато нивото на интактен иРНК е повече от 8-12% от нормата, заболяването не се прояви, и междинни нива на различни варианти са възможни, вариращи от симптоми на заболяването до двустранно аплазия на семепровод и лека кистозна фиброза. Трябва също да се отбележи, че аплазия на семепровода в леки случаи има и едностранно. Сред общото население алел 5Т възниква с честота от около 5%, с едностранно аплазия на семепровод - 25% и на двустранно аплазия - с честота от 40%.

Американския колеж по медицинска генетика и Американския колеж по акушерство и гинекология препоръчват открива само 25 разпространението мутация в населението на САЩ, която не е по-малко от 0.1%, и анализ на полиморфизма на 5Т / 7Т / 9у извършва само като производно на теста. На практика, обаче, много лаборатории могат да намалят разходите, като позволява на анализа на основната програма, която, както е показано по-горе, може да доведе до огромни трудности при тълкуването на резултатите. Трябва да се помни, че целта на скрининг - идентифицирането на муковисцидоза.

Гените, регулиращи сперматогенезата

Гените вероятно отговорни за сперматогенезата, Y-картирани по xpomosome в област AZF с локус Yq11 (SR ген U намира на късото рамо на Y-хромозома). В посока от центромера на отдалечената част на рамото части, разположени последователно AZFa, AZFb и AZFc. AZFa на парцела са ген и USP9Y DBY, на мястото на AZFb - ген комплекс RBMY и област / 4Z / C - DAZ ген.

Някои от гените, участващи в регулацията на сперматогенезата, геномът е представена в няколко копия. Очевидно е, че в генома има 4-6 копия на ген Daz и 20-50 гени или псевдогени RBMY семейството. DBY USP9Y и представени в генома на едно копие. Поради големия брой повтарящи се последователности и разлики в проучване дизайн анализ на Y-хромозомни региони контролиращи сперматогенезата, изпълнен с трудности. Така например, за откриване на делеции в AZF извършва предимно чрез анализ на ДНК маркер сайтове, къси ДНК последователности на известни хромозомна локализация. Колкото повече се анализира, толкова вероятността за откриване на делеции. Като цяло, заличавания в региона AZF на чашата, намерени в безплодни мъже, но има и случаи на разкриване и здрави.

Доказателство, че област AZF съдържа гени, които регулират сперматогенезата служи USP9Y интрагенен делеция в гена, който също се нарича DFFRY (като съответната хомоложен ген в Drosophila FAF). В безплодните мъже е намерен заличаване на четири базови двойки, които не са били здрави си брат. Тези наблюдения, свързани с анализ на ин витро данни предполагат, че мутация в ген USP9Y нарушава сперматогенезата. Многократното анализ на предварително публикуваните данни, изследователи показаха друг делеция в единичен ген USP9Y нарушаване на сперматогенезата.

Преглед на данните от изследването близо 5000 безплодните мъже за мутации в Y-хромозомата показват, че приблизително 8,2% от времето (в сравнение с 0,4% при здрави) са делеции в един или повече региони на площ AZF. В някои проучвания, фигури варира от 1 до 35%. Съгласно по-горе изследване, най-често мястото на заличаване в AZFc (60%), а след това - в AZFb (16%) и AZFa (5%). Други случаи - комбинация от делеции в множество сайтове (често включително делеции в AZFc). Повечето мутации са открити при мъже с азооспермия (84%) или тежка олигозооспермия (14%), определена като броя на сперматозоидите на по-малко от 5 милиона / мл. Тълкуване на заличаването на данни в AZF е изключително трудно, защото:

1. и двамата са безплодни и здрави мъже;
2. присъствие DAZ клъстер и RBMY, съдържащ множество генни копия, усложнява анализа;
3. различни проучвания са изследвали различни параметри на спермата;
4. набор от Y-хромозома kontigovyh карта поради наличието на повтарящи се последователности не е завършила;
5. Това не беше достатъчно данни при здрави мъже.

В двойно-сляпо проучване при 138 мъже от двойки, които търсят лекар за ин витро, на 100 здрави мъже и 107 млади датски войници са били идентифицирани нива на половите хормони, параметрите на спермата и проведе AZF анализ регион. За изследването се използва област AZF 21 ДНК сайт-маркиране в нормални параметрите на спермата, и във всички случаи, когато броя на сперматозоидите надхвърли 1 млн / мл, бяха открити делеции. В 17% от случаите на идиопатична азооспермия или kriptozoospermii и 7% с други видове азооспермия и kriptozoospermii идентифицирани делеции част AZFc. Интересното е, че никой от участниците в проучването са открити заличаванията в области AZFa и AZFb. Това предполага, че гените са разположени в района AZFc, най-важното за сперматогенезата. По-късно, по-голям проучване се провежда, който дава подобни резултати.

При идентифицирането на делеции в Y-хромозомата да обсъдите това с двете бъдещи родители. Основният риск за потомството е, че синовете да наследяват това заличаване от бащата и са безплодни - такива случаи са описани. Ефективността на IVF и честотата на бременност от тези изтривания, изглежда да има никакъв ефект.

Fragile X хромозоми при жените с преждевременна яйчникова недостатъчност

В единични случаи, преждевременна яйчникова недостатъчност в около 2-3% от жените показват присъствие премутация в FMR1 ген, отговорен за чуплив X синдром появата hromosomy- при жени с преждевременна яйчникова недостатъчност наследствен честота на този премутация достига 12-15%. Чупливи раздел в локус Xq28 могат да бъдат идентифицирани чрез кариотипиране клетки, култивирани в условия на фолат дефицит, но обикновено се извършва ДНК анализ. Синдром или Fragile-X се отнася до заболявания, които са причинени от увеличаване на броя на тринуклеотидни повторения: нормална FMR1 ген съдържа по-малко от 50 повторения TSTSG последователност носители брой премутация е 50-200, докато мъжете с синдром или Fragile-X - 200 ( пълна мутация). чуплив синдром X хромозома характеризира с Х-свързана доминиращ наследство с непълна пенетрантност.

Идентифицирайте носители на премутация важно, тъй като те могат да бъдат и други членове на семейството: те могат да бъдат родени сина с крехка Х-хромозома, която се проявява с умствена изостаналост, характерни черти на лицето и makroorhizmom.

Средно хипогонадизъм и синдром на Калман при мъжете

За хора със синдром, характеризиращ се с Калман аносмия и вторичен gipogonadizm- възможни лицеви деформации в средната линия, едностранна бъбречна агенезия и неврологични разстройства - synkineses, околомоторна и церебрални разстройства. синдром на Калман се характеризира с Х-свързани рецесивни режим на наследство и е причинена от мутации в гена KALI- предполагат, че синдром Калман причинени 10-15% от случаите на изолиран дефицит на гонадотропини при мъже с аносмия. Новооткрита автозомно-доминантно форма на синдром на Калман, която предизвиква мутации в гена на FGFR1. Когато изолиран дефицит на гонадотропини без аносмия често се срещат мутации в ген GnRHR (гонадотропин-освобождаващ хормон генен рецептор). Въпреки това, те са едва 5-10% от всички случаи.

Видео: Наследствен диагноза човешки заболявания и превенцията. изкуствено осеменяване