Синдром на множествена ендокринна неоплазия, тип I (ME 1): причини, симптоми, лечение, симптоми

MEN 1 различава в редица клинични прояви, които се проявяват в различни семейства с различна честота.

Най-често срещаният хиперпаратироидизмът, която в този или онзи период от живота се случва в 95-100% от носителите на генетичен дефект. Диагностични критерии за хиперпаратиреоидизъм в тези случаи не се различават от тези в спорадична болест. Обикновено (но не винаги) да го хиперпаратиреоидизъм е първата клинична проява на МЪЖЕ 1. Въз основа на хиперпаратиреоидизъм е хиперплазия на паращитовидните жлези. Тези жлези не винаги се развиват по едно и също време, но опрощение на хиперпаратиреоидизъм може да осигури само резекция на почти всички паращитовидната тъкан. MEN 1 е причина за хиперпаратиреоидизъм само 2-4% от общия брой на пациентите с това заболяване.

Сред панкреасни тумори и стомашно-чревния тракт при мъжете 1 гастрином представляват 20-60% [обикновено причиняват Zollinger-Ellison синдром (РРА)]. ЗОП се намира в приблизително 25% от пациентите от семейства с МЪЖЕ 1. Около 20% Островче тумори представляват инсулин, както и на другите - да споделят операционна (секретиращи глюкагон или TTI) или латентни тумори. Гастрином с MEN 1 обикновено са малки по размер, характеризиращ се с многоцентрично растеж и често локализирана извън панкреаса (обикновено в рамките на лигавицата на дванадесетопръстника). Гастрином с MEN 1 (както е в единични случаи) често са злокачествени, но по неизвестни причини те са по-малко агресивни, отколкото спорадични тумори.

гастрином диагноза е установена при откриване на hypergastrinemia в комбинация с повишена секреция на солна киселина в стомаха. Последното позволява да изключват други по-често причини hypergastrinemia (например, ахлорхидрия). В случай на съмнение, може да се използва проба с вещество, което стимулира секрецията на гастрин тумор, но не нормална тъкан. Хистамин рецепторни блокери и инхибитори на протонната помпа рефлексна увеличаване на серумните нива на гастрина и да анулират съответно 30 час и 7 дни преди диагностично определяне на хормона. Някои автори считат за по-надежден диагностичен определение техника на чревните хормони след стандартизирана закуска.

Поради малкия размер на гастрин откриване локализирането им е трудно. CT и MRI в такива случаи не е информационен (макар че той може да открие метастази в черния дроб). Локализация на гастрин-често открива чрез интраоперативно и ендоскопски ултразвук-селективен интраартериално инжектиране на секретин (и последващото определяне на гастрин в чернодробната вена кръв) и сканиране с белязан октреотид. Независимо от това, почти половината от случаите, за да се установи местонахождението на гастрином преди операцията е неуспешна.

Инсулином на MEN 1 се диагностицира чрез конвенционални биохимични изследвания. Многоцентрично растежа на тези тумори е трудно да се открие. Понякога това може да бъде направено чрез ендоскопска ултразвук и селективен интраартериална инфузия на калциев на определението на инсулин в чернодробна вена кръв.

Аденоми на хипофизата се намират в около 25% от носителите на генетичен дефект. Повечето от тези аденоми секретиращи пролактин, растежен хормон (GH) или без него, последвано от секретиращи тумори само GR, които не функционира аденоми и тези, които секретират големи количества АСТН (болест на Cushing).

Едно изпълнение MEN 1 характеризира с повишена честота на пролактин, карциноидни тумори и хиперпаратиреоидизъм и рядкост на гастрин, но където генна мутация е очевидно не се различават от характеристиките на синдром други изпълнения. хипофизни тумори обикновено представляват macroadenoma. Те са рядко злокачествено, но расте по-агресивен и по-малко чувствителни към лекарствената терапия, отколкото в спорадични случаи. Диагностика и лечение не се различават от тези при спорадични аденоми.

Когато MEN 1 Надбъбречна аденом понякога се засича. В такива случаи е трудно да се определи дали Кушинг е причинена от първичен тумор на надбъбречната синдром, базофилна аденом на хипофизата или извънматочна секрецията АСТН. Най-често хиперкортизолизъм все пак е резултат от тумор на хипофизата. Надбъбречна аденома често придружени Islet тумори на панкреаса. Тя описва като 7 случая на феохромоцитом, в които са били открити мутации, които са типични за мъже 1, мъже и не 1I. В MEN 1 наблюдава заболяване на щитовидната жлеза, но тяхната връзка с този синдром остава недоказана. В 30-90% от пациентите с MEN 1 семейства наблюдавани подкожно липома, кожата на лицето kollagenomy и ангиофиброма (многократно особено горната устна). Тази функция Понякога е полезно да се идентифицират такива пациенти и служи като повод за по-дълбоко изследване. С повишена честота F МЪЖКИ карциноидни тумори развиващите почти изключително от първичен локализиран в дебелото черво и тимус, белите дробове (бронхиален карциноид) и стомашната лигавица. Повишена честота на карциноидни тумори на стомаха, вероятно свързан с hypergastrinemic. По някаква причина, карциноид на тимуса е по-често при мъжете, и карциноиден бронхите - при жените. Понякога тези тумори секретират хормони (например АСТН) и често злокачествени. В някои случаи пациентите с MEN 1 намерени лейомиоми. Смъртност, свързана с MEN 1, Islet поради рак на панкреаса и злокачествен карциноиден тимус.

причини и синдром патогенеза множествена ендокринна неоплазия типа I (MEN 1)

MEN 1 е наследени като автозомно доминантен белег. Връзка анализ показва местоположението на дефектен ген на дългото рамо на хромозома 11 (сегмент 11q13). При анализа на ДНК от туморна тъкан открити загуба на алели на това място (често се дължи на големи делеции на ДНК). Това води до заключението, че генен дефект, който води MEN 1, обикновено кодира протеин подтискане на растежа на тумора. Смята се, че в присъствието на нормален алел на хромозома наследствено дефектен втори алел неактивен, и само последващо соматична мутация (често - заличаване на нормалния алел) определя загубата на генната функция. Доминантно наследство поради генетичен дефект, очевидно висока честота такива делеции. Загуба на генна активност, регулиране на клетъчния растеж, води до хиперплазия, което увеличава вероятността от следващите соматични мутации. В резултат на това клетките придобиват способността да се по-агресивен, а понякога и злокачествен растеж. Генът, отговорен за MEN 1 (MEN1), са в състояние да се идентифицират. Дефекти в този ген, кодиращ протеин от 610 аминокиселинни остатъци (Menin) включват безсмислена мутация, миссенс мутация и делеции. При пациенти с MEN 1 открити около 300 различни мутации на гена, но в 10-30% от наличните методи за откриване ги провали. Продуктът от този ген Menin, взаимодейства с компонентите на хистон метилтрансфераза комплекс, контролира експресията на киназа инхибитор на циклин-зависима p27Kip1 и p18Ink4c. Липса Menin намалява синтеза на тези инхибитори, и по този начин дава регулирането на клетъчния растеж. Освен това, в отсъствие на синтез Menin активиран транскрипционен фактор HLXB9, което ускорява растежа на клетките.

В спорадични тумори на жлезите с вътрешна секреция често не намират MEN1 генни мутации. Неговата дефект е открит в клетки на 21% от аденоми на паращитовидните жлези, гастрин 33%, 17% инсулин, 50% VIP-om, 36% бронхиални карциноидни тумори и 5% от хипофизни тумори. Важно е да се подчертае, че в 10-20% от случаите, въпреки загубата на хетерозиготирането при 11q13 локус, намерете MEN1 мутации в половите клетки не могат. За разлика от MEN 1I, характер и селективно унищожаване на отделни жлезите с вътрешна секреция не зависи от специфичните генни мутации.

синдром Изследване множествена ендокринна неоплазия тип I (MEN 1)

Кол MEN 1 по-малко от 1% от хипофизни тумори, 2-4% от случаите на първичен хиперпаратироидизъм и около 25% от гастрин. Ето защо, генетичен анализ на икономически обосновано само при пациенти с ЗОП. В отсъствието на мъжете един по семейна история MEN1 зародишни линии мутации установени при 5% от пациентите с гастриноми, и при пациенти с 1-2% giperparati-reozom или пролактином. В последните случаи, генетичен анализ трябва да се извършва само при пациенти с висок риск (например, с подходящи изрази с роднини). Превозът на мутантния ген може да се очаква по-нататъшно развитие на други ендокринни тумори, което изисква внимателно проследяване на пациентите за дълго време. За разлика от MEN 1I, MEN1 откриване на мутации не трябва да води до допълнителни интервенции (например, на панкреаса редакция). Такива интервенции не са безразлични към пациента и рядко са ефективни. Въпреки това, ако пациент с хиперпаратиреоидизъм, когато операцията е хиперплазия на паращитовидните жлези, както и в случаите на хиперпаратиреоидизъм рецидив, генетичен анализ е необходимо, дори и в отсъствието на признаци за MEN 1 в семейна история. Когато изолирани хипофизни тумори (за разлика РРА) вероятностни MEN 1, както е отбелязано по-горе, тя е много малка и не се изисква генетичен анализ в този случай.

Във всички случаи е необходимо да се вземат под внимание данните на семейната история. Пациентите от семейства с мъже 1 нива трябва да се проверяват ежегодно йонизиран (или "коригира") на калций и ПТХ. Нивото на гастрин в серума също проверяват всяка година, и в присъствието на ЗОП с роднини - дори и по-често. Допълнителна информация може да бъде получена като се използва проба с секретин. Когато симптомите на хипогликемия определят нивата на глюкоза на гладно, инсулин и проинсулин. Определяне на панкреатичен полипептид (РР) може да открие тумор на невроендокринни клетки на панкреаса. Островни клетки тумори други търсения са показани, вероятно само в присъствието на някои признаци и симптоми (обилна диария, хипокалиемия). Както беше отбелязано по-горе, тези тумори обикновено са толкова малки, че те са трудно да се открие дори и с най-модерните методи. Това важи и за тумори на хипофизата. При липса на явни клинични прояви (признаци на повишена или понижена секреция на хипофизни хормони или прояви обграждат процес Sella turcica) може да ограничи нивото на пролактин определение партида, и вероятно IGF-1 в серума. MRI на хипофизата и предната медиастинума и коремна CT извършва при лечението и на всеки 3 години.

В проследяване на пациенти на възраст над 10 години, всяка година се определят нива на гастрин, калций, албумин, PTH, пост и PP. Някои препоръчват да провежда годишен CT или MRI на корема и гръдния кош, и определяне на нивото на пролактин, и на всеки две години - за провеждане на ядрено-магнитен резонанс седло. Други са ограничени до извършване на образни изследвания при работата, и в бъдеще - на всеки 3 години.

следва да бъдат продължени периодични проучвания за най-малко 45-годишна възраст, като вероятността на MEN 1 в носители на дефектен ген преди тази възраст е над 95%. В по-нататъшни проучвания може да се извършва по-рядко. Трябва да се помни обаче, че по-късна възраст риска от проява на MEN 1 не се намалява до нула, а в някои случаи се наблюдават първите прояви на този синдром при индивиди, които далеч надхвърлят 45. След операция за тумор (напр паратиреидектомия) е необходимо продължи да наблюдава пациента, да не пропуснете повторната поява или развитие на други заболявания.

Лечение на множествена ендокринна неоплазия тип синдром I (MEN 1)

Премахване на хиперпаратиреоидизъм при мъжете едно обикновено изисква премахване на три и половина на паращитовидните жлези. Половината от четвъртия жлеза е останал, за да се предотврати развитието на хипопаратиреоидизъм. Също така се използва общо паратиреидектомия с паращитовидните ивици тъкани на презасаждане в лявата предмишница. В този случай, напълно изключва възможността за следоперативния хипопаратиреоидизъм все още не може, но от друга страна, когато междинната сума паратиреидектомия по-вероятно да развият повтарящ хиперпаратиреоидизъм. По време на работа профилактично отстранен тимус, бои от наличието в него на допълнителна паратироиден или карциноид.

Спасяването или повтарящи хиперпаратиреоидизъм след операция при пациенти с MEN 1 са по-чести, отколкото при спорадични случаи. Повишени нива на калций и ПТХ нива в серум се съхраняват след операцията в 38% от пациентите с MEN 1 и хиперпаратиреоидизъм рецидив (след 3 или повече месеца след намаляване нормокалциемия) се появява при 16% от тези пациенти. 8-12 години повторение процент достига 50%. Липса на ремисия след операцията вероятно се дължи на присъствието на допълнителен паратироиден (почти 30% от случаите) или извънматочна паратироиден тъкан, като рецидив свързан със запазване на оригиналната стимул за пролиферация паращитовидните клетки. Повторни операции по врата при рецидив хиперпаратиреоидизъм олово да се излекува в 90% от пациентите, докато отстраняване автогенен - ​​само 60%.

Когато гастриноми, при пациенти с MEN 1 основно използвани инхибитори на протонната помпа (омепразол), потискат секрецията на киселина в стомаха. Консервативен подход е оправдано от малък агресивността на такива тумори голяма степен неуспешни хирургични процедури, както и факта, че заболеваемостта и смъртността на пациенти до голяма степен е свързано с хиперсекреция е солна киселина. Въпреки това, много гастриноми (14%) са много агресивни и често са разположени в рамките на лигавицата на дванадесетопръстника и в лимфните възли около панкреаса. Хирургична резекция на тумора с предварителния установяването на неговата локализация в някои случаи да доведе до положителни резултати. Благодарение на опазването на генетичния дефект и многоцентрично възможност растеж гастрин да се излекува по-голямата част от пациентите е много ограничени, но намаляването на масата на туморната тъкан може да осигури за дълъг период от липса на симптоми. Симптоми hypergastrinemia метастази в черния дроб или други органи отрязани инхибитори на протонната помпа. В напредналите случаи като палиативно лечение, използващи системна химиотерапия и лъчева терапия, и селективен емболизация на чернодробни метастази. Islet клетъчни тумори на панкреаса с диаметър по-голям от 3 см често са злокачествени и изискват резекция независимо от тяхното производство хормон.

Важно е да се запомни, че калциев стимулира секрецията на солна киселина. Отстраняването на хиперпаратиреоидизъм и хиперкалцемия често намалява киселинната секреция и намалява концентрацията на серумния гастрин. Паратироидектомия обикновено нормализиране на резултатите на пробата с секретин. Приблизително 66% от пациентите след тези операции изискват по-малки дози H₂-блокери за облекчаване симптомите на ЗОП.

За разлика от това, гастрин, инсулином рядко локализирани извън панкреаса. Enucleation на тумора на простатата на главата или сляп резекция на тялото и опашката на тялото да елиминира хиперинсулинемия са по-склонни от hypergastrinemia. Когато се използват противопоказания за хирургия (например, в присъствието на тежки съпътстващи заболявания) или липса на идентифициране туморната локализация диазоксид или верапамил.