Тиазолидиндионите (пиоглитазон),

Но скоро розиглитазон се изтегля от продажба поради сериозни открити странични ефекти. Така че днес само свободни пиоглитазон клиничната практика.

механизъм на действие TZD не е напълно изяснен. Те подобряват действието на инсулина, увеличаване на чувствителността към инсулин-зависими тъкани него. Основният механизъм на действие е директна семейство стимулация на рецептори на повърхността на ядрото на клетките, които са отговорни за модулирането на липидна хомеостаза, адипоцитната диференциация и действието на инсулина. В допълнение, TZDs са активни и високо селективни агонисти на рецептора, пероксизом пролиферация активатор, инж. Пероксизомен пролифератор-активиран рецептор, PPAR, тип у. Той е ядрен регулаторен протеин, промяната на транскрипцията на редица гени, които играят важна роля в метаболизма на мазнини и захар. Също така, TZDs имат активност и напречно рецептор PPAR-а и PPAR-5, което обяснява техните различни ефекти върху липидния метаболизъм. Въпреки това, PPAR-Y е ключов между трите изоформи на рецептора в антидиабетно действието на изпълнение TZD. TZDs стимулират експресията на гени, отговорни за производството на глюкоза транспортер (GLUT1 и GLUT4). Стимулиране на PPAR-Y намалява TNFa (тумор некрозис фактор алфа, Източен некрозен фактор-алфа) и експресията на чернодробни глюкокиназа. Основният ефект на лекарството има на мастна тъкан, повишаване на експресията на гени, отговорни за натрупване в него на мазнини (триглицериди). Глитазони и инициират възпроизвеждане на адипоцитите от родоначалници на строма, особено в подкожната мастна тъкан. TZD може да намали броя и размера на големи адипоцити, което води до намаляване на нивата на свободни мастни киселини и триглицериди и подобряване на инсулиновата чувствителност в кръвта. Освобождаване мазнини отлагане на мастна тъкан има тенденция за намаляване на нивото на свободните мастни киселини (FFA) в кръвта, а също и да се движи в мастната тъкан на мазнини от черния дроб, мускулите и бета-клетките, което подобрява действието на инсулина и секреция. Глитазони също да повлияят експресията на адипокини, което също може да подобри инсулиновата чувствителност. Метаболитният ефект на глитазони развива бавно, в продължение на няколко седмици, достигайки максимум на 3-6 месеца.
Глитазони по-ниски нива на HbA1c с 1-2%, значително намаляване на нивото на гладно и след гликемия. Чрез увеличаване на чувствителността към инсулин, глитазони намаляване гликемия без значителна промяна, по-специално намаляване на инсулиновата секреция. Те имат пряк ефект върху функцията на бета-клетки: нормализира съотношението на инсулин / проинсулин, подобряване на динамиката на секрецията на инсулин и реактивност. В многоцентрово рандомизирано farmissledovanii ПРИЕМАТ (диабет Резултат прогресия Trial) показват, че рискът от забавено (вторична) нечувствителност към хипогликемично действие розиглитазон ниска от метформин или sulfanilamides. Глитазоните на лечение, характерни за диабет тип 2, попадат в крайна сметка бета-клетъчна функция е по-бавно, отколкото по време на лечението с сулфонамиди или метформин.

Фармакокинетика. При получаване на пиоглитазон максимални концентрации в кръвта, наблюдавани след 2 часа. Поглъщането може да се забави абсорбцията на пиоглитазон, но не и степента на абсорбция и следователно може да се прилага независимо от храната. Пиоглитазон жадно се свързва с кръвни протеини (>99%), както и неговите метаболити M-III и IV (M->98%). Пиоглитазон се метаболизира чрез механизмите на окисление и хидроксилиране, и неговите метаболити са превърнати до глюкуронид или сулфатни конюгати. Метаболити M-III (кето производни) и М-IV (хидрокси производни) и пиоглитазон предпочитане присъства в кръвта в състояние на равновесие. Възрастта не повлиява фармакокинетиката на пиоглитазон, и поради това възрастовата граница на рецепцията му там. Павел също има малък ефект върху кинетиката на пиоглитазон.

Взаимодействие с други лекарства. Не разкрие промени farmakokineti-ки пиоглитазон, когато се прилага в комбинация с акарбоза, глимепирид, глипизид, глибурид, метформин, дигоксин или ранитидин. Той не разкрива взаимодействия на умерени количества алкохол и пиоглитазон. Пиоглитазон комбинация с орални контрацептиви (естрадиол / норетиндрон) намалява тяхното съдържание в кръвта на 11%, но клиничното значение на това явление е неясно.

Формулировки, дози и режими на лечение. Таблетката може да съдържа 15, 30 или 45 мг от пиоглитазон, която се дава веднъж на ден в дози от 15, 30 или 45 мг. Обикновено първоначалната доза е 15-30 мг. пиоглитазон доза обикновено се увеличава на всеки три месеца под контрола на нивата на НЬА1с толкова дълго, докато се постигне желания резултат (намаляване на НЬА1с е обикновено по-малко от 1.5%). Резерв дневна доза от пиоглитазон, означена като монотерапия е 45 мг, и в комбинираната терапия за понижаване на глюкозата - не повече от 30 мг.

свидетелство. TZD намаляване на хипергликемия при пациенти с диабет тип 2, но ефективността варира значително при пациенти във връзка с това, което дори се препоръчва да се разделят пациенти "отговарящи" и "студен" лечение TZD. нивата на НЬА1с намалява по време на лечението с TZD от 0.5-1.5% при повечето пациенти, и те са малко по-малко ефективен от метформин или сулфонамиди.
Пиоглитазон има достатъчно висок афинитет за ядрен рецептор PPARa и в резултат се подобрява пациенти T2DM липидния профил (намаляване на триглицеридите и повишено ниво на HDL), но може да увеличи нивото на липопротеините с ниска плътност.

Противопоказания и ограничения. Тиазолидиндиони са наблюдавани хепатотоксични ефекти, в тази връзка, за да TZD на дестинация е необходимо да се изследва чернодробната функция, както и периодично проследяване на чернодробната функция в TZD на процеса на лечение. Въпреки това не са били открити признаци на пиоглитазон хепатотоксичност - на 0,26% от пациентите имали обратимо повишение на ALT е повече от три пъти в сравнение с 0.25% при плацебо. Пиоглитазон не трябва да се прилага при пациенти с чернодробно заболяване, ако нивата на ALT в кръвта надвишава скоростта на 2.5 пъти. Ако по време на лечението с пиоглитазон нива на ALT увеличил повече от три пъти, тя трябва да се провери отново, и трябва да се прекрати при потвърждаване на тези резултати, лечението с пиоглитазон. При пациенти с нарушена чернодробна функция връх пиоглитазон концентрация се намалява с 45%, въпреки че степента на изсмукването поддържано.
Редица изследвания са открили повишен риск от фрактури по време на лечението с TZD, и без да се намалява денситометричен костна плътност. Предполага се, че силата на костната тъкан под действието на TZD намалява поради факта, че активира PPAR рецептор насърчаване на образуването на кост от мезенхимни прекурсорни клетки преобладаващо адипоцити и не остеобласт.
лечение TZD придружава от умерено увеличаване на теглото (5.1 кг) при някои пациенти. При някои пациенти това увеличение е свързано с индукцията на оток TZDs, които често уврежда сърдечно-съдовата функция при пациенти с клинично изявена или скрито сърдечно-съдови заболявания. Този ефект е по-ясно изразен при пациенти, получаващи инсулин. Задържане на течности, предизвикана от глитазони, клинично проявена от периферен оток цяло. В случай на глитазони сърдечна недостатъчност подобри неговата експресия, предимно под формата на увеличение на периферен оток, но не и в белодробната циркулация (белодробен). Проучването ОБОБЩЕНИЕ показа, че развитието на оток по време на лечението с глитазони риска от сърдечно-съдови увеличава смъртността значително. Ето защо, лечението с глитазони нежелано присъствие на оток или най-висок риск от развитието им, лечението им трябва да се спре и да не се подновява пациентите, които глитазони да доведе до подуване. Глитазони противопоказан при пациенти със сърдечна недостатъчност, III или IV функционални класове. Оток индуцирана глитазони елиминирани диуретици - Тиазидните или spironolaktronami, което в този случай ефективно фуроземид.
Въпреки че някои пациенти с подуване, причинено от глитазони ехокардиографски систоличното миокардна дисфункция е открит, но по-голямата част - диастолично, което показва, недиагностицирани преморбидно състояние.
Ако пациентът не е съпроводено с нарушена бъбречна функция, оток, пиоглитазон назначен без ограничения.
Повишаване на теглото е намалено, ако глитазоните използват на фона на диета, по-малко калории и редовни физически упражнения, или в комбинация с метформин. Обратно, наддаване на тегло се увеличава, ако глитазони комбинирани с сулфонамиди или инсулин.
Пиоглитазон не трябва да се предписва пациенти T1D или с който и да е тип диабет, която се проявява кетоацидоза.
Хипогликемия се наблюдава само при пациенти, които са получили комбинирана терапия с пиоглитазон инсулин или други антидиабетни лекарства.
TZD може да предизвика овулация при жените Premia пауза заради намаляване на инсулиновата резистентност. В тази връзка, е възможно бременността, ако не използват контрацепция. TZDs са се опитали да се прилага при sclerocystic овариален синдром, и тяхната ефективност е доказана.
По време на лечението с пиоглитазон има спад в нивата на хемоглобина (< 4%) и гематокрита (< 1 г%), что, предполагается, обусловлено увеличением объема внеклеточной жидкости, а не прямым побочным действием препарата на систему кроветворения. Этот эффект развивается в первые 4—8 недель лечения и держится по крайней мере 2 года.
Назначаване TZD противопоказан при бременни и кърмещи жени.
странични ефекти също са описани под формата на инфекция на горните дихателни пътища, синузит, фарингит, миалгия, заболявания на зъбите, главоболие, появата или влошаване на оток на макулата, влошаване на диабет, преходно повишаване креатинин фосфокиназа. Съвсем наскоро тя разкри, че на фона на продължително лечение с пиоглитазон при високи дози, увеличава риска от рак на пикочния мехур.