Onkologiya-

B.P.Kopnin

Руската Cancer Research Center. Блохин RAM памети, Москва

източник RosOncoWeb.Ru

01 0203 0405 0607
3.6. E-кадхерин, APC и аксин - заглушители контролиращи signalnyyput катенин / Cdk / НРБ?

Наследствени и спорадични тумори на стомашно-чревния traktadovolno често свързани с мутации в гена на Е-кадхерин, - катенин, АРС и аксин (Таблица 1.). Така че, хемизиготни germinalnyemutatsii E-кадхерин са отговорни за развитието на наследствен formraka стомах. Вродена мутация на един от алелите на гена? -kateninaili APC ген доведе до развитието на фамилна аденоматозна polipozakishechnika (в по-голямата част от пациентите имат APC мутации, мутации rezhevstrechayutsya? Катенин). В основата на тези онкогенни мутации effektavseh се увеличава транскрипцията функция protoonkobelka? Катетин, което води до активиране на циклин-зависими кинази и по този начин inaktiviruyuschegotem супресорната функция на PRB (вж. Раздел 3.2.2). Такава функция? Катетин поради способността му да се премести в ядрото, се свързват с транскрипционни фактори TCF / LEF семейство iaktivirovat гени имат в своя състав TCF / LEF-responsivnyeelementy, по-специално циклин D1 ген и онкогена MYC.

E-кадхерин - представител на семейството на трансмембранни гликопротеини, носещи лепило като контактите клетка-клетка "zonaslipaniya" (Зона adhaerence). Нейната вътреклетъчен домейн svyazyvaetsyas следващите протеини, особено с б-катенин. В този случай функцията на превключване се появява катенин: спира funktsionirovatv като транскрипционен фактор, взаимодейства с aktinovymimikrofilamentami и участва в регулацията на реорганизация tsitoskeleta.Harakternye за тумори на стомашно-чревния тракт, molochnoyzhelezy рак, тумори на яйчниците и няколко други варианти на Е-кадхерин ген (мутации, делеции, метилиране) доведе до загуба на експресия belkaili променят неговата локализация в клетката, която има две важни последици dlyaonkogeneza. Първо, нарушени междуклетъчната реакция ContactsAbout морфогенетичен клетка, и от друга страна, има натрупване? Катетин в ядрото и увеличи транскрипционната активност (фиг. 6). В резултат на това стимулира пролиферацията на клетки и способността да uvelichivaetsyaih инвазия. Възстановяване на експресия на раково-E kadgerinav клетки чрез въвеждането на генно инженерство konstruktsiyvyzyvaet рязко намаляване на скоростта и преминаване от пролиферация invazivnogok неинвазивен фенотип. Ефектът на растежа потискащо на E-kadgerinaobuslovlivaetsya неговата способност да свързва и изолират б-катенин, и не зависи от това дали е така възстановяване mezhkletochnyhkontaktov.

Фиг. 6. регулиране на транскрипционната активност? Eenarusheniya катенинови и туморни клетки (обяснение в текста).

В свързано състояние на Е-кадхерин? Катетин много nestabilen.Klyuchevuyu роля в регулирането на неговия живот и играе transkriptsionnoyaktivnosti туморни супресори APC и аксин (Фиг. 6А) .ARS свързва двете б-катенин и аксин, в резултат на сложен набор от chegoobrazuetsya, който е назначен GSK-3b (3bglikogensintetazy-киназа). Фосфорилирането на специфични серинови остатъци? Катетин, GSK-3b предизвиква неговото свързване към Е2 убиквитин-ligazoy.Ubikvitinirovanny б-катенин се отнася до протеазомата където разграждане proiskhoditego. Под напрежение, което води до активиране на р53, vklyuchaetsyadopolnitelny механизъм деградация? Катенин (Фиг. 6А). В увеличение протеинова експресия etomsluchae настъпва SIAH1, които rekrutiruetdrugoy тип комплекси Е2 убиквитин лигаза nefosforilirovannomupo също към N-края на В-Katenin. По този начин се постига, както изглежда, по-ефективно разграждане на несвързания с кадхерини? Катенин.

Вероятно -kateninastanovitsya толкова много, че нейната система за разграждане не е част от spravlyayutsyai? Катетин в ядрото е онкогенни мутации на Е-кадхерин свободен? Когато проявява transkriptsionnuyuaktivnost (Фиг. 6В). клетки тумори често realizuetsyai друг начин за увеличаване на транскрипционната активност? катетин, свързани с нарушения на неговите системи разграждане. Така, в kletkahopuholey дебелото черво, черния дроб, простатата често obnaruzhivayutsyalibo мутация? Катетин в области, които са фосфорилирани от GSK-3bi взаимодействат с убиквитин лигаза или opuholevogosupressora АРС мутация нарушава неговото взаимодействие с б-катенин. или (по-рядко) Axinite мутации, които анулират своята обвързваща ВАП или GSK-3б. (В този случай, APC мутации блокират работата на двете sistemdegradatsii? Катенин, докато сам тези мутации? -kateninaili Axinite нарушава само една от тези системи). В тези събития rezultatevseh б-катенин активира транскрипцията на гена и tsiklinaD протоонкоген MYC, което води до стимулиране на клетъчната пролиферация.

Е-кадхерин и АРС са класически тумор supressorami- при пациенти с фамилна аденоматозна съответно рак zheludkai чревния полипоза в туморни клетки nablyudaetsyainaktivatsiya двата алела на тези гени. Възникват през polovoykletke наследствено промяна на един от алелите са soboytochechnye инактивиране мутации или микроделеции. вече втори allelinaktiviruetsya в соматичните клетки. Потискане aktivnostivtorogo алел ген Е-кадхерин често се свързва с метилиране, а вторият АРС алел е инактивиран в повечето rezultatedeletsii част на дългото рамо на хромозома 5, съдържащ dannyygen или загуба на цяла хромозома 5. ключова роля в генезиса на зародишен mutatsiyAPC аденоматозна полипоза podtverzhdaetsyatem дебелото черво, че в трансгенни мишки с хомозиготна нокаут на genatakzhe развиват множество полипи, не само в големите, но и в тънките черва.

Наскоро разкри още важни биологични функции opuholevogosupressora ARS. По време на митоза, се свързва с протеини kinetohorai участва в организацията на митотичното вретено. Когато инактивиране APCnarushaetsya взаимодействие с кинетохора микротубулите, rezultatomchego е чести грешки хромозома сегрегация, т.е. nestabilnostgenoma. Това най-вероятно може да се обясни по-chastoyvstrechaemosti АРС мутации в сравнение с мутации катенинови :? В допълнение към по-ефективно блокира разграждането на работни системи, те също са катенин и генетична нестабилност, chtopridaet допълнителни клетки селективно предимство.

3.7. Компоненти на сигнални пътища, TGFb-Smad

Както потисници на тумори са класифицирани и някои komponentysignalnyh път, регулиран от TGF-. Този цитокин, в zavisimostiot вид на целеви клетки и тяхната микросреда, може да причини ostanovkurazmnozheniya, стимулиране на диференциацията и апоптозата в някои sluchayahi. Техните анти-пролиферативни и диференциация ефекти (те се срещат в нормалния епителни, ендотелни клетки igemopoeticheskih) TGF- Той прилага следната mehanizmu.Ego RII-свързващ рецептор субединица като серин treoninkinaznoy активност причинява подбор и fosforilirovanievtoroy рецепторни субединици - RI, което също е серин treoninovoykinazoy. Основната цел киназа Tb-RI са в zavisimostiot тип клетка, Smad2 или Smad3 протеини - така наречените retseptornyeSmad. Тяхната фосфорилиран форми комплекс с протеина Smad4, който се транспортира към ядрото и формата още по-сложни транскрипция kompleksys други кофактори работи kachestveaktivatorov транскрипционни репресори на гени и други genov.V специално, той потиска MYC ген и транс-гени активира ingibitorovtsiklinzavisimyh кинази ( CKIs) p15Ink4b, p27Kip1 и p21Waf1 / Cip1, което води до инхибиране на функцията на Cdk4, Cdk2 и kletochnogotsikla спиране в G1. В същото време, потушаването на MYC играе ключова роля в сигнала provedeniiantiproliferativnogo TGF-, тъй като това е "разрешителни"стимулиране на генната транскрипция CKI Smad2 комплекс (3) / Smad4 / Sp1 (приема се, че Мус затваря мястото за разтоварване на kompleksav гени p15Ink4b, p27Kip1 и p21Waf1 / Cip1). Когато giperekspressiionkogena MYC, което е характерно за много човешки тумори, TGF- не може да причини намаляване на неговата експресия, dostatochnoedlya "разрешение" стимулира транскрипция CKI гени, и в резултат на TGF- Той няма анти-пролиферативен ефект.

Инактивиране на мутации на компоненти на този сигнален път, aimenno рецептор TGF- (TbR-II), Smad2 и Smad4 характеризиращ dlyaopuholey на дебелото черво, рак на панкреаса, zhelchnogopuzyrya, бял дроб, както и някои други тумори. Germinalnyemutatsii в един от генни алели TbR-II или Smad4 assotsiirovanys развитие фамилни форми на дебелото черво и рак на стомаха. Интересното е, че трансгенни мишки с увреждане на един от алелите genaTbR-II, Smad2 и Smad4 развитие честота тумор не се увеличава, но хетерозиготни инактивиране на двете Smad4 ген igena АРС значително увеличава вероятността от нахлуването opuholeykishechnika. Подобен модел се наблюдава в мишки с Smad3 нокаут odnogoiz алели на гена. В този случай, има развитие в molodomvozraste множество метастазирал колоректален карцином.